成為世界級鉅富後，伍秉鑑甚至在鴉片戰爭之前，就有了走出國門的國際視野和野心，由於和美國商人合作無間，他很早就想到美國發展，這是同代廣東十三行商人所罕見的。

他除了在中國拓展貿易網絡，也把投資直接滲入美國，積極參與投資當時方興未艾的美國鐵路潮，其中最著名的是投資興建密西根中央鐵路（Michigan Central Railroad），對美國基建現代化頗有貢獻。這段期間，他還收了後來被視為「鐵路大亨」的福布斯（John Murray Forbes）為義子，建立了豐富的國際人脈關係，而福布斯家族後來成為美國財金世家，也不忘與中國、特別是與伍家的淵源。

鴉片戰爭後，雖然伍秉鑑對朝廷輕啓對英戰爭不無不滿，但依然大局為重，甚至一人承擔了《南京條約》那二千一百萬銀元對英賠償當中的外債三百萬元的整整三分之一，充份反映了怡和行的驚人財力。但這樣的捐輸，阻擋不了時代的改變，由於「一口通商」政策被逼結束，廣州、福州、廈門、寧波、上海並列為通商口岸的「五口通商」政策出現，香港島被割讓予英國、迅速取代了廣州的原有對外貿易地位，加上清廷決定取消整個公行制度之後，失去了一切壟斷基礎的怡和行，還是立刻受到沉重打擊，風光很快就不再。

在這段最失意的時候，伍秉鑑甚至想過離開大清帝國，而考慮過的目的地制宜，居然是移民美國，可見那時候的廣東商人已經和美國構成某種相互依賴關係，到了可以考慮移民的地步。伍秉鑑的後人除了與美國保持緊密關係，與英屬香港也有不少往還。例如他的兒子成為了香港早期美資公司旗昌洋行的大股東，後來旗昌洋行破產，再出現在香港更活躍的新旗昌洋行，可見伍家對香港經濟發展史也有一定作用。時至21世紀，伍秉鑑被評為歷史上的首富之一，而他的富有不單指財富範疇，也包括在投資、種類和長遠回報上，都是首屈一指，可見其國際視野是如何超前。

由此可見，美國獨立後，開啟與大清帝國貿易的一頁。為了突顯獨立的新角色，美國有意塑造一個與英國截然不同的經商模式，英國接近以一個壟斷的模式，倚靠東印度公司在清國經營，而美國正是打破壟斷的能手，例如以中國皇后號打開清國的商業大門，再加上伍秉鑑的幫助，採取有別於東印度公司的舊有經商手法，又搭英國的便車，令美國在清國的貿易如魚得水。值得注意的是，美國的代理人伍秉鑑等亦較英商的本地代理人級別更高、自由度更大，這些社會資本亦被活躍於香港的後人承繼，間接為美國與香港的早期經貿關係奠定了基礎。