鴉片戰爭後，大清帝國割讓香港島為英國殖民地，自此香港迅速取代昔日葡屬澳門和廣州十三行的角色，成為美國商人的遠東重要基地。而美國到香港的航道本來通過大西洋，繞道歐洲、好望角，但在墨西哥的上加利福利亞省成為美國領土之後，美國可以直接從太平洋到達香港，開闢了一條與英國、歐洲大陸截然不同的貿易路徑，也開始令美國在香港對外事務上，扮演了獨一無二的角色。

在美國與大清帝國簽訂歷史上第一條條約《望廈條約》前，早在1841年7月，也就是英國剛殖民香港島之時，美國人就已經立刻落戶香港。當年美國商人記唎士庇（C. V. Gillespie）在維多利亞大道46號（皇后大道中46號現址），興建了一間以茅草搭建而成的貨倉，後來稱為「雅賓利貨倉」（Albany Godowns），穿梭香港、澳門、廣州等地，展開了美國與香港之間的直接貿易。儘管早在廣東十三行時代，美國人就了解到香港的優越地理位置，對這片土地的潛能應該並不陌生，但認真經營香港，還是要從英國人管治開始。

大清帝國與英國簽訂《南京條約》、割讓香港島後，各國開始以（片面）「最惠國待遇」的條件，陸續向清廷提出相同要求，也陸續成功簽訂類似條約。時至1844年，清廷既與法國簽訂《黃埔條約》，又與美國簽訂《望廈條約》，而這也和香港息息相關。大清帝國的原意是希望外國人鷸蚌相爭，互相爭奪利益下，令自己可以從中獲利，得以喘息，加上以為其他外國勢力自己也不能應付如何拓展中國大陸市場，所以答應美國人和法國人的要求時，都沒有太大的戰略藍圖。

但美國卻是有通盤計劃的。

1844年7月3月，美國代表顧盛（Caleb Cushing）與大清帝國代表耆英、也就是簽訂《南京條約》的同一位外交家，在葡屬澳門望廈村（即今日普濟禪院），簽訂了《望廈條約》，是為美國與中國大陸政權簽訂的第一條國際條約。而顧盛的簽約過程，也極盡砲艦外交之能事。他到達大清帝國後，以前往首度北京為威脅，脅迫與清國簽訂與英國相近的條約，最終清廷拒絕顧盛此行，但同意簽約，希望藉此阻止顧盛北上。

與此同時，清國以耆英為欽差大臣，於1844年5月31日抵達廣州，但美方卻堅持改為在澳門談判。這是因為除了已割讓的香港島，澳門是當時大清帝國主權範圍內（理論上依然是租界地）西方人唯一可以自由合法居住的地方，加上美方認為在澳門談判更中立、更安全，於是急於解決問題的耆英，也不得不接受。直至6月18日，美、清兩國在澳門望廈村舉行首次會談，很快就達成了協議。