1941年12月8日，日本發動太平洋戰爭，偷襲珍珠港，美國藉著珍珠港受襲的機會，向日本宣戰。與此同時，就在同一日，日軍也正式向英屬香港和其他英國在遠東的殖民地進軍，香港在十八天保衛戰後，宣告投降，進入香港淪陷的「三年零八個月」的時期。

在這段時間內，日本成立香港佔領地政府，並在赤柱集中營監禁不少英國殖民地時代的官員、神職人員等外籍人士，使美國神職人員的人道救援工作大受限制。後來，美國空襲香港日軍，又在外交層面上，與英國討論一旦日本投降後，香港主權誰屬的問題，而展開一場外交博弈，視香港為一個亞洲重要的戰略目標。這段日子雖然不長，卻是美國全面介入香港最核心的政體議題的肇始，到了香港重光，美國影響力大增，幾乎與英國進入實質上「共治」香港的年代。

香港淪陷後，不少港英官員、神職人員和外國人被日軍囚禁在赤柱集中營，包括輔政司詹遜（Franklin Charles Gimson）、醫務總監司徒永覺（Percy Selwyn Selwyn-Clarke）、瑪利諾修會、鮑思高慈幼會、聖母無原罪傳教女修會等神職人員，約有2800人。這批人當中，自然包括在港美國人，但他們的角色和回應卻和別國人頗有不同。

1942年，盟軍曾與日本達成一次交換香港戰俘的協議，藉此拯救赤柱集中營的囚徒。然而，兩名美國籍的馬奕猷神父（Fr. Bernard Francis Mayer）和Fr. Donald Leo Hessler決定留在赤柱集中營，拒絕交換戰俘，希望藉著人道救援工作，協助香港在囚人士，情願讓其他神職人員先獲釋。二人一直留在集中營，直至香港重光為止，令我們獲悉更多赤柱集中營的情況。集中營的人一直等待不同人士營救，恩理覺主教負責寄送食物、日用品等包裹給他們，否則他們難以生活，集中營惡劣的生活環境，可想而知。

在這段期間，美國的瑪利諾修會剩下3名神父和4名修女留在日治香港，支援赤柱集中營的工作，其他都以交換人質方式遣返，或離開香港。在美國人被釋放前，日本當局才開始提供糧食給他們，直至他們返回美國為止，難免令人懷疑是日本人的宣傳技倆。1943年，日本再遣返部份在赤柱集中營的美國人和加拿大人，美國人在赤柱內的支援工作，才告一段落。

至於美國在香港的瑪利諾修院學校，則被日軍接收大部份建築，改作陸軍醫院第三分院，到了1943年才局部復課。當時香港的人道救援工作幾乎被日本斷絕，而美國的人手和物資非常有限的情況下，救濟港人，以及局部授課，修院也成為香港人的避難所和防空洞，保護了一些香港人的性命，支援工作的確殊不容易。

在這段最黑暗的日子，美國的理想主義、人道主義在香港奠定了一定基礎，開始讓一般平民對美國人產生信任和好感，加上美國是二戰讓香港重光的關鍵勢力，也開始讓美國在香港的軟實力走上前台。